Используя несколько ключевых генов в ДНК круглого червя, ученые увеличили продолжительность жизни животного примерно на 500%.
Это огромный скачок в жизни: средний аскарида живет около трех-четырех недель. Но если нет двух специфических генов - DAF-2 и RSKS-1 - существа могут выживать в течение нескольких месяцев.
Ученые связали эти гены с долголетием много лет назад, отметив увеличение продолжительности жизни червей и других существ, когда эти гены выключены. Однако точная роль генов в процессе старения оставалась загадкой.
Теперь исследователи связали точки между этими двумя генами и митохондриями, крошечными электростанциями, которые топливные элементы функционируют по всему телу. Митохондрии начинают давать сбой по мере старения организма, но глушение DAF-2 и RSKS-1, по-видимому, задерживает это повреждение и увеличивает продолжительность жизни - по крайней мере, у круглых червей, согласно исследованию, опубликованному в 2019 году в журнале Cell Press.
Только время покажет, может ли антивозрастное средство работать у млекопитающих, включая людей.
Эффект домино
Ученые впервые осознали связь между DAF-2 и старением в начале 1990-х годов, когда исследовательская группа обнаружила, что круглые черви живут вдвое дольше обычного, если несут мутированную версию гена. Это открытие положило начало новой эре в изучении старения, основанной на генах и их побочных продуктах.
«Это было похоже на переломный момент в этой области… потому что люди начали верить, что один ген может продлить продолжительность жизни», - сказал в прямом эфире соавтор Панкадж Капахи, профессор Института исследований проблем старения Бака в Новато, Калифорния. ,
Со временем исследовательские группы обнаружили больше генов долголетия, в том числе RSKS-1, но все больше свидетельств того, что эти специальные сегменты генетического кода не работают в изоляции. Вместо этого они координируют работу с командой других генов и белков, которые они помогают строить, вызывая каскады клеточной активности, известные как «сигнальные пути». Думайте о сигнальных путях как о рядах домино - когда одно домино падает, оно падает в другое и запускает замысловатую цепную реакцию.
DAF-2 и RSKS-1, каждый, находятся в пределах важного сигнального пути, соответственно: сигнального пути инсулина, который помогает контролировать уровень сахара в крови и обмен веществ, и пути TOR, который изменяет, как клетки строят белки и, следовательно, как они растут и размножаются. Но как эти пути пересекаются в стареющем организме, неизвестно, сказал Капахи.
Чтобы выяснить, откуда исходит этот эффект против старения, Капахи и его коллеги подсмотрели клетки мутантных круглых червей, у которых оба этих гена были выключены. Используя технику, называемую «полисомное профилирование», команда могла отслеживать, какие белки клетки строили в любой момент. Во время конструирования белка клетки могут использовать различные механизмы для увеличения выработки определенного белка или набора его обратно. Исследователи обнаружили, что у мутантных червей клетки образуют гораздо меньше копий белка, называемого «цитохром с», чем у нормальных червей.
Вот где на снимке появляются митохондрии:
Цитохром с появляется во внутренней мембране митохондрий и помогает пропускать отрицательно заряженные электроны через его структуру. Этот перенос электронов от белка к белку позволяет митохондриям генерировать топливо - но у мутантных червей появляется пробел, где должен быть цитохром с. Митохондрии, не способные производить топливо так эффективно, как они обычно, снижают выработку энергии и вместо этого сосредотачиваются на восстановлении поврежденных тканей.
Когда запасы энергии падают, чувствительный к топливу фермент, называемый AMPK, активизируется, помогая червю перейти на более эффективную форму энергетического обмена. Эта сложная цепь событий в конечном итоге приводит к появлению долгоживущего круглого червя, чьи клетки остаются здоровыми и в значительной степени не повреждаются даже в старости.
«Белки повреждаются с возрастом, и вы видите меньше повреждений, если эти пути подавлены», - сказал Капахи. Кроме того, исследования показывают, что определенные ткани, такие как мышцы и мозг, могут даже стать здоровее, если эти пути остаются подавленными, добавил он.
От червей до людей
В целом, мутантные черви снизили производство белка и энергии в пользу восстановления своих стареющих клеток. В частности, авторы отметили, что нехватка цитохрома с в репродуктивных клетках животных казалась ключевой для этого процесса. Возможно, черви приостановили процессы, связанные с размножением, в режиме низкой энергии, сказали они.
По словам Капахи, организмы реагируют аналогичным образом, когда их толкают в режим голодания - без достаточного питания клеточные сигналы заставляют организм «отдыхать» от подготовки к производству потомства. Эта идея также подтверждается исследованием старых круглых червей в 1990-х годах; В этом исследовании мутанты-черви жили вдвое дольше обычных червей, но у них также было на 20% меньше потомства.
Отнюдь не пассивный процесс, старение у круглого червя, по-видимому, связано с путаницей биологических путей, которые работают вместе, чтобы регулировать метаболизм, конструирование белка и, возможно, размножение. По словам Капахи, хотя подобные пути существуют у людей, ученые до сих пор не знают, происходит ли старение одинаково у обоих организмов. Во всяком случае, старение у людей может оказаться более сложным.
«Сохранение не является абсолютным, и существуют важные различия в этих путях между червями и млекопитающими», - сказал в интервью Live Science д-р Джозеф Авруч, профессор медицины в Гарвардской медицинской школе и начальник отдела диабета в Массачусетской больнице общего профиля.
Хотя подавление передачи сигналов в путях инсулина и TOR, по-видимому, увеличивает продолжительность жизни червей, неясно, будут ли люди иметь такой же ответ.
«Если генная сеть, идентифицированная здесь ... у млекопитающих функционирует аналогично, то фармакологические вмешательства становятся возможными», - сказал Авруч. Другими словами, эксперименты против старения, проводимые сначала на червях, должны быть воспроизведены на млекопитающих, прежде чем кто-либо узнает, могут ли они работать на людях.
По словам Капахи, пути, вовлеченные в процесс старения, «могут быть чем-то очень специфичным для червя». «Но мы никогда не узнаем, не будем ли мы задавать эти вопросы».
