Некоторые формы лейкемии имеют тенденцию поражать в раннем возрасте и поражают гораздо больше детей, чем взрослых.
По данным Американского общества рака (ACS), лейкемия, которая нарушает нормальный рост клеток в крови и костном мозге, составляет почти треть всех случаев рака у детей. Заболевание проявляется в различных формах, и подтипы, которые в основном поражают детей, обычно быстро прогрессируют и требуют немедленного, агрессивного лечения. Хотя существуют сходства между лейкемией у детей и у взрослых, факты свидетельствуют о том, что рак не имеет общих генетических корней.
«В течение некоторого времени известно, что между детским раком и раком у взрослых есть явные генетические различия», - сказал доктор Томас Мершер, директор гематологических и онкологических исследований Французского национального института здравоохранения и медицинских исследований и Гюстава Русси. научно-исследовательский институт в Villejuif, Франция. Исследования показывают, что специфические генетические причуды, наблюдаемые в клетках лейкемии у детей, могут возникать очень рано в жизни или даже в утробе матери, но как это происходит шаг за шагом, «как правило, очень неясно», сказал Мершер.
Теперь, новое исследование намекает на то, что детская лейкемия может быть способна захватить только молодые, развивающиеся клетки, такие как клетки, обнаруженные у плодов и детей, а не зрелые клетки у взрослых взрослых.
Чтобы выяснить, почему некоторые лейкемии могут питаться незрелыми клетками, Мерчер и его коллеги собрали генетические образцы молодых пациентов с особенно агрессивной формой острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) и воспроизвели заболевание на моделях мышей. Исследование группы, опубликованное 29 октября в журнале Cancer Discovery, намекает на то, почему рак появляется в раннем возрасте, часто до того, как больному ребенку исполняется 2 года.
«Генетические изменения, которые мы здесь изучали, обнаруживаются только при детской лейкемии», - добавил Мершер.
В целом, AML более распространен у взрослых, чем у детей; По данным Американского общества рака, эта болезнь составляет менее 25% всех случаев лейкемии у детей. Тем не менее, редкий подтип, называемый «острый миелобластный лейкоз типа 7» (AML-M7), преимущественно появляется у детей в возрасте до 2 лет. Дети с другими формами ОМЛ заболевают в более позднем возрасте, примерно в возрасте 6 лет, и показывают лучшую выживаемость чем люди с более агрессивным подтипом, авторы отметили в заявлении.
Могут ли возраст детей во время начала заболевания дать понять, почему эти виды рака имеют такие разные результаты? Чтобы выяснить это, исследователи обратили внимание на гены детей.
Мутации в стиле Франкенштейна
Еще в 2012 году команда собрала клетки лейкемии у детей и взрослых, у которых был AML-M7, и обнаружила ключевое различие между генетическим материалом у детей и у взрослых. Многие из детских клеток содержали гены, которые слились воедино в стиле Франкенштейна, чтобы сформировать новые гибридные гены. Исследователи предположили, что в отдельности гены играют важную роль в развитии клеток крови, но, будучи слипшимися, эти гены могут направлять клетки на формирование необычных белков и в конечном итоге превращаться в раковые клетки. Ни один из этих «генов слияния» не появился ни в одной клетке лейкоза взрослых, что намекало на то, что команда может что-то предпринять.
После того, как исследователи опубликовали эту первоначальную находку, они и другие ученые обнаружили множество доказательств слияния генов при лейкозе AML-M7. Но никто не знал точно, что сделали эти гибридные гены или почему они появились только у детей.
Итак, Мерчер и его коллеги продолжили исследования, сосредоточив свои исследования на гене слияния, известном как ETO2-GLIS2. Исследователи пишут, что при слиянии двух обычно отдельных генов, ETO2 и GLIS2, мутация появляется примерно у 30% детей с AML-M7 и, по-видимому, связана с плохой реакцией на лечение рака и низкой выживаемостью. Чтобы узнать, как эта мутация приводит к раку, команда наблюдала, как ген слияния захватил контроль над гемопоэтическими стволовыми клетками, клетками, которые обычно дают здоровые клетки крови, но могут быть угнаны лейкемией.
Ученые разработали модель мыши, в которой они могли бы включить или выключить мутацию ETO2-GLIS2 в данной ткани внутри мыши. Они провели эксперимент на мышах как внутриутробного, так и взрослого возраста, чтобы увидеть, будет ли ген слияния влиять на клетки по-разному в зависимости от стадии развития клеток.
Оказывается, именно так и произошло. Когда команда активировала ETO2-GLIS2 в стволовых клетках плода, полученные белки, по-видимому, влияют на клеточные пути, которые обычно превращают клетки в здоровые клетки крови. По сути, гибридный ген переключил «молекулярный переключатель», который быстро превратил стволовые клетки в агрессивный лейкоз. Блокирование активации ETO2-GLIS2 у тех же эмбриональных мышей перевернуло переключатель назад, обуздало рост рака и позволило стволовым клеткам снова превратиться в нормальную кровь.
Для сравнения, при активации ETO2-GLIS2 взрослые стволовые клетки оказались «гораздо менее склонными к возникновению лейкемии», сказал Мершер. Фактически, ген слияния, по-видимому, не является ключевым фактором развития лейкоза у взрослых мышей.
«Стадия развития клеток, в которой возникает мутация, определяет агрессивность и тип лейкоза, который вы получаете», - сказал Мершер.
Результаты «показывают, что все больше людей должны обращать внимание на среду внутриутробного костного мозга», где можно найти гемопоэтические стволовые клетки, сказал доктор Миньон Ло, детский гематолог-онколог из Университета Калифорнии в Сан-Франциско, который не был участвует в исследовании. По ее словам, непосредственное окружение или ниша, в которой развиваются эмбриональные стволовые клетки, сильно отличается от среды, окружающей взрослые клетки.
«Когда ты ребенок и уже 9 месяцев насиживаешься, эта ниша довольно чиста», - сказал Ло. По ее словам, важные различия между лейкемией у детей и взрослых могут заключаться в том, как функционирует костный мозг у людей разного возраста и как рак управляет этой тканью в своих собственных целях.
Исследования ETO2-GLIS2 могут также пролить свет на то, как другие формы детской лейкемии полагаются на слитые гены, при условии, что выводы команды на мышах верны для людей, сказал Лох. В более широком смысле, дальнейшие исследования природы стволовых клеток плода в целом могут выявить другие пути, по которым лейкемия эксплуатирует развивающиеся клетки, сказала она.
«В феталеподобных стволовых клетках может быть что-то разрешающее», что позволяет превратиться в злокачественный рак, сказал Лох. Если бы будущие исследования могли бы точно определить, как специфичные для ребенка мутации вызывают лейкемию, можно было бы разработать лекарства, чтобы остановить или остановить болезнь, добавил Мершер.
«Это было бы похоже на Святой Грааль», - сказал Лох.
