Аромат доносится от оживленных обочин, сломанных шкафчиков для мяса и ужасных мест преступления; это характерная вонь гниющей плоти. Новые исследования показывают, что, несмотря на свой гнилостный аромат, химическое соединение может служить важной цели в живом организме человека.
Согласно новому исследованию, опубликованному 30 января в журнале Cell Metabolism, соединение, известное как путресцин, переключает определенные иммунные клетки, которые помогают им поглощать мертвые ткани в организме. Это, в свою очередь, может помочь организму предотвратить сердечные заболевания.
Авторы исследовали клетки человека и мыши, а также живых мышей, чтобы выяснить, как эти хрустящие от трупа иммунные клетки, называемые макрофагами, вырабатывают путресцин из переваренных остатков, циркулирующих в их брюшках.
Если их запасы путресцина истощаются, макрофаги с трудом поглощают дополнительные клетки, оставляя трупы накапливаться, разрушать и выделять вредные вещества в организм. Мертвые ткани, которые пропускают токсичные вещества, могут вызывать воспаление и способствовать развитию заболеваний, включая атеросклероз, при котором в артериях образуются жировые бляшки, которые могут лопнуть, вызывая сердечные приступы или инсульт.
Эти протекающие, «некротические» клетки являются «действительно отличительной чертой того, что отличает относительно доброкачественные атеросклеротические поражения от тех, которые вызывают заболевание», старший автор доктор Ира Табас, профессор патологии и клеточной биологии Колледжа врачей и хирургов Колумбийского университета, рассказал Live Science. Путресцин является лишь одним из членов вспомогательной команды организма, но понимание его роли в очистке клеток может когда-нибудь помочь врачам лечить атеросклероз и многие другие заболевания, такие как аутоиммунные заболевания и рак, добавил Табас.
«Способность макрофагов питаться несколькими мертвыми клетками очень и очень важна для избежания этих проблем», - сказал он. По оценкам, миллиарды, если не триллионы, клеток умирают в нашем теле каждый день, что делает очистку трупа абсолютно важной составляющей нашего повседневного здоровья. «Основой этого исследования было выяснить, что происходит после того, как съел свою первую мертвую клетку», - сказал Табас.
Буфет трупов
Процесс очищения мертвых клеток от тела называется эффероцитозом, термин, полученный из латинской фразы «нести в могилу», согласно утверждению, описывающему новое исследование. Макрофаги превосходно поглощают и переваривают клеточные трупы. Другие клетки помогают удалить умирающую и больную ткань, когда это необходимо, но макрофаги заставляют их жизнь поглощать клеточный мусор.
По словам доктора Николаса Липера, профессора сосудистой хирургии в Медицинской школе Стэнфордского университета, который не принимал участия в исследовании, отдельный макрофагу часто приходится очищать десятки клеток, если не больше, чтобы поддерживать гладкий эффероцитоз. Но никто не знал, как один макрофаг может взять на себя такую нагрузку. «Это всегда было загадкой», - сказал он.
Раскрытие этой тайны может иметь решающее значение для лечения людей с атеросклерозом, сказал Липер Live Science. Данные свидетельствуют о том, что эффероцитоз становится дефектным в пораженных артериях, в результате чего нарастающие бляшки становятся нестабильными и протекающими, согласно обзору 2017 года в журнале Circulation. Как только бляшки разрываются, белки, секвестрированные внутри структуры, вырываются и дают сигнал армии тромбоцитов собраться на месте. Табас сказал, что тромбоциты воспринимают разрыв как рану, которая должна сгуститься, но в действительности сами тромбоциты заканчивают тем, что забивают артерию, приводя к инсульту, сердечному приступу или внезапной остановке сердца.
«Это тромбоцитарная пробка, которая помогает нам», - отметил Табас. Восстановление эффероцитоза до здорового уровня может теоретически предотвратить смерть ткани и разрыв бляшки, но ученые должны сначала понять, как полнофункциональные макрофаги потребляют так много клеток.
Поэтому Табас и его коллеги устроили ужин для человеческих макрофагов, в комплекте с буфетом мертвых клеток.
Чтобы захватить пищу, макрофаги используют белок под названием Rac1 для создания проволочных нитей, которые простираются от тела их клеток. Филаменты защелкиваются на клеточных трупах и наматывают их на макрофаги, где умершие клетки затем распадаются на составные части. Потребляя эту закуску, макрофаги также переваривают некоторые из своих собственных белков Rac1. Команда обнаружила, что оставшийся Rac1 должен быть восстановлен до того, как макрофаги смогут перекусить, но сначала клетке нужно что-то, чтобы разжечь аппетит.
Оказывается, первая пища, поглощенная макрофагами, помогает побудить клетку кушать все больше и больше. Белки в мертвых клетках распадаются на отдельные аминокислоты, включая одну, называемую аргинином. Фермент поглощает аргинин, превращает его в молекулу под названием орнитин и затем передает этот продукт второму ферменту. Орнитин превращается в путресцин, который, в свою очередь, запускает цепную реакцию, которая заставляет любой оставшийся Rac1 переходить в ускорение и создавать нити более эффективно, чем раньше. Ускоренный Rac1 позволяет макрофагам добывать больше пищи.
Использование голодных макрофагов
Команда попыталась заблокировать выработку путресцина в макрофагах как человека, так и мыши и обнаружила, что клетки больше не могут потреблять многоразовое питание за один присест. Исследователи задавались вопросом, как низкие уровни путресцина могут способствовать атеросклерозу. На мышиной модели заболевания команда обнаружила, что у животных с выраженными симптомами отсутствовал ключевой компонент производственной линии путресцина: фермент, превращающий аргинин в орнитин, известный как аргиназа-1.
В попытке лечить животных, команда добавила низкие дозы путресцина непосредственно в питьевую воду животных. (При растворении и доставке в низких дозах супер-вонючее соединение больше не выделяет неприятного запаха.) После обработки макрофаги мыши, по-видимому, потребляли клетки более эффективно, и бляшки животных начали сокращаться.
Чтобы связать точки от мышей с людьми, команда также взяла образцы макрофагов у людей с ранним и поздним атеросклерозом и отметила схожую картину: макрофаги от тех, у кого более поздняя стадия заболевания была снабжена меньшим количеством аргиназы-1. Учитывая, что образование путресцина очень сходно у мышей и людей, теоретически лечение, которое манипулирует этим образованием, может лечить атеросклероз.
«Я бы не стал использовать путресцин как средство лечения», в частности, но другие методы лечения могут быть разработаны для усиления эффероцитоза другими способами, сказал Табас. По его словам, в высоких дозах путресцин может быть токсичным для людей и животных и вызывать желудочно-кишечные расстройства. Главное в том, что эффероцитоз при правильном развёртывании помогает поддерживать здоровье человека и предотвращать заболевания, сказал Табас.
Вполне возможно, что «можно управлять превращением клеток в ситуацию, которая будет вызывать больший эффероцитоз и восстановление поврежденных артерий», - сказал в прямом эфире доктор Ира Голдберг, директор отдела эндокринологии, диабета и метаболизма в NYU Langone Health. Наука в электронном письме. «Более важно, что этот процесс, вероятно, будет похож на тот, который происходит в других ситуациях, когда гибель клеток», - сказал Голдберг, который не был вовлечен в новое исследование.
Например, исследования показывают, что эффероцитоз нарушается при аутоиммунных заболеваниях, таких как волчанка, при которых мертвые клетки накапливаются в лимфатических узлах и нарушают работу иммунных клеток. Раковые клетки избегают поедания макрофагами, посылая так называемые сигналы «не ешь меня», поэтому усиление эффероцитоза в местах опухолей может служить целевой формой лечения рака. На данный момент, однако, понимание эффероцитоза может ознаменовать «серьезный прогресс» в лечении заболеваний сердца, сказал Липер.
«Важность пути, связанного с сердечно-сосудистыми заболеваниями, нельзя переоценить ... В основном все взрослые в западном мире имеют какой-то атеросклероз», - сказал Липер. Чума может начать развиваться уже в подростковом возрасте, сказал он. Сам Липер недавно разработал лекарство, которое помогает макрофагами распознавать и питаться отмирающими клетками у мышей с атеросклерозом. Поскольку ученые продолжают раскрывать различные химические реакции, связанные с эффероцитозом, разработчики лекарств могут научиться продвигать этот процесс с помощью различных методов лечения.
По словам Липера, однажды направление исследований может привести к лечению "нескольких главных убийц в мире".
