Многие раковые клетки могут делиться бесконечно, нажимая на «переключатель бессмертия», трюк, который большинство других типов клеток не могут выполнить. Теперь исследователи обнаружили способ замыкания этого переключателя, который может замедлить или остановить распространение более 50 видов рака, включая тот тип рака мозга, от которого скончался сенатор Джон Маккейн в прошлом месяце.
В новом исследовании исследователи изучили клетки рака глиобластомы головного мозга, которые были удалены от больных раком, и обнаружили, что крошечный сегмент общего белка под названием GABP был ключом в активации раковых клеток для активации так называемого переключателя бессмертия. Когда исследователи удалили этот сегмент белка, раковые клетки - как в лабораторных чашках, так и при пересадке мышам - прекратили свое жадное размножение и вели себя как простые смертные клетки.
Исследователи во главе с Джозефом Костелло, профессором нейрохирургии и экспертом по нейроонкологии в Калифорнийском университете в Сан-Франциско, заявили, что надеются разработать лекарство, которое могло бы ингибировать только этот крошечный сегмент ГАМК, лишая раковые клетки их ключевого элемента. к переключателю, избегая при этом вреда другим клеткам. (В своем исследовании Костелло сообщил, что он и его соавтор являются основателями Telo Therapeutics, которая сотрудничает с фармацевтической компанией GlaxoSmithKline для поиска небольших молекул, которые потенциально могут быть использованы в качестве лекарств.)
Результаты были опубликованы сегодня (10 сентября) в журнале Cancer Cell.
Непроверенное деление
Характерной чертой раковых клеток является их способность делиться без контроля. Почти все другие клетки могут делиться только определенное количество раз, прежде чем они умрут. Основными исключениями являются стволовые клетки, которые могут делиться в течение всей жизни организма для пополнения всех тех клеток, которые умирают, таких как клетки крови и кожи.
Продолжительность жизни клетки определяется структурами, называемыми теломерами, которые закрывают концы хромосом и служат, как аглеты на шнурке. С каждым делением клеток теломеры становятся немного короче, пока, в конце концов, они не становятся слишком короткими, чтобы защитить целостность хромосом. Вот когда деление клеток прекращается.
Стволовые клетки избегают этой смертности, используя теломеразу, фермент, который восстанавливает теломер. Косвенным образом многие раковые клетки делают то же самое, используя мутации в гене, называемом TERT, сокращенно от теломеразной обратной транскриптазы. Раковые клетки, которые могут включать этот ген, могут, подобно стволовым клеткам, делиться бесконечно.
Ученые поняли, что рак использует переключатель бессмертия годами. Предыдущие исследования показали, что более 90 процентов опухолей имеют мутации, которые позволяют ростам включать экспрессию TERT и продуцировать теломеразу. Но лекарства от рака, которые просто блокируют теломеразу, оказались слишком токсичными для пациентов, потому что лекарства также душат стволовые клетки, ограничивая способность пациента производить новые клетки крови и другие жизненно важные клетки.
Ориентируясь на глиобластому, наиболее агрессивную форму рака головного мозга, группа Костелло обнаружила способ ограничить доступ к переключателю бессмертия только для раковых клеток, щадя стволовые клетки. В частности, исследователи обнаружили, что раковые клетки использовали часть белка GABP, называемую GABPbeta1L, для активации переключения.
Белок GABP используется многими типами клеток для множества задач, поэтому полное ингибирование этого белка будет иметь негативные последствия для всего организма. Вместо этого исследователи экспериментировали с удалением только элемента GABPbeta1L, используя для этого инструмент редактирования генов CRISPR.
И это сработало. Белок GABP, в котором отсутствует бета1L, оказывает вредное воздействие на раковые клетки, но не оказывает влияния на другие клетки, согласно экспериментам, проведенным исследователями на лабораторных чашках и на мышах.
«Эти данные свидетельствуют о том, что субъединица бета1L является многообещающей новой лекарственной мишенью для агрессивной глиобластомы и, возможно, многих других видов рака с мутациями промотора TERT», - сказал Костелло в заявлении для прессы.
Глиобластома мишень?
Маккейн и сын бывшего вице-президента Джо Байдена Бо Байден оба умерли от глиобластом. Хотя публично не известно, имели ли их формы глиобластомы мутации промотора TERT, Костелло сообщил Live Science, что это вероятно, учитывая, что примерно 83 процента глиобластом имеют такие мутации.
Доктор Джон Латерра, один из руководителей Программы по лечению рака головного мозга в Центре комплексного лечения рака Сидни Киммела в Балтиморе им. Джонса Хопкинса, который не принимал участия в этом исследовании, сказал, что результаты «имеют большое потенциальное значение, учитывая известную роль TERT в управлении автомобилем». бессмертие раковых клеток и злокачественная опухоль глиомы.
«Полученные данные являются убедительным аргументом для будущей работы, направленной на выявление, которые препятствуют GABPbeta1L или другим регуляторам» в способности GAPB активировать переключатель бессмертия, - сказала Латера в интервью Live Science.
Он добавил, что будет важно повторить этот эксперимент на других моделях опухолей, предпочтительно тех, которые получены непосредственно из образцов пациентов. Кроме того, хотя раковые клетки, уже дефицитные по GABPbeta1L, росли менее агрессивно после трансплантации мышам, необходима дополнительная работа на мышах, сказала Латерра. Исследователи должны разработать эксперимент, чтобы определить, можно ли остановить рак, который уже развился у мышей, путем блокирования или удаления GABPbeta1L, сказал он.
Костелло сказал, что его группа и другие сотрудники будут параллельно использовать два подхода: создание низкомолекулярного лекарственного средства, нацеленного на GABPbeta1L, и разработку основанной на CRISPR терапии, которая может изменять человеческие гены, чтобы они не продуцировали GABPbeta1L. Подход CRISPR был сделан для клеток рака головного мозга человека, трансплантированных мышам в этом эксперименте. Исследователи работают с GSK над первым проектом. Однако оба подхода очень экспериментальны, и на их разработку уйдет несколько лет, сказал Костелло в интервью Live Science.
